神经系统疾病治疗的新希望——神经干细胞移植疗法的产业化

撰文│王晓明

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

作者简介

王晓明 高级工程师

高级工程师，执业药师。现任上海安集协康生物技术股份有限公司副总经理，上海安库生医生物科技有限公司总经理，全国生物样本标准化委员会（TC559）委员， 中国医药生物技术协会组织生物样本库分会数据规范和应用学组委员。长期从事神经干细胞、免疫细胞、羊膜细胞等生物新技术的产业化研究与临床转化工作。作为主要起草人之一参与了中国医药生物技术协会行业标准《干细胞制剂制备质量管理自律规范》和《细胞库质量管理规范》的编制，入选上海市科技专家库入库专家（生物与新医药），承担上海市重点技改项目1项，获得授权专利6项。

神经干细胞（neural stem cell，NSC）是指具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，能自我更新并提供大量脑组织细胞的细胞群。NSC存在于胚胎或成体的脑、脊髓等神经组织，也可由其他细胞诱导分化形成。NSC属于专能干细胞，可特异性地分化成各种类型的神经细胞，国内外研究已表明NSC在治疗神经退行性疾病、脊髓损伤等神经系统疾病中的应用价值。

目前NSC的主要来源是捐献的胚胎组织以及构建的人类NSC永生化的细胞系， 它们可在体内和体外分化成神经元和神经胶质细胞。然而在神经疾病患者中采用基于NSC的细胞疗法进行临床应用之前，仍有许多障碍需要克服：（1） 最适合NSC的移植途径；（2）NSC 移植后的细胞分布以及生存情况；（3）NSC移植后在体内如何生成更多的神经元或神经胶质细胞替代受损或死亡的神经细胞。基础和临床前干细胞研究为开发基于NSC的神经退行性疾病疗法提供希望。下面将对NSC 在几种常见神经系统疾病中的临床前/ 临床研究及其产业化进展做简单概述。///

一、几种神经系统疾病的特点及             治疗方法的研究现状       

帕金森病（PD）的特征是黑质致密部及其纹状体末梢的多巴胺（DA）神经元大量丢失。现有的PD治疗药物L- 二羟苯基丙氨酸（L-DOPA）长期服用会产生严重副作用。通过外科手术在脑内埋入电极产生脑刺激也是PD的治疗方法之一，但此方法创伤性大，费用高。1980年代后期，有人尝试将人类胎儿腹侧中脑组织移植入PD患者的纹状体，用于晚期PD患者的治疗。然而， 这种治疗方法涉及较为严重的伦理问题，且移植的胎儿脑细胞在患者脑部的存活率很低。有研究表明，在MPTP损伤的猴子纹状体内移植猴子ESC来源具有DA表型的神经元，可观察到行为改善。还有研究报道了从成纤维细胞衍生的iPS细胞生成DA神经元，并在PD模型大鼠中移植这些DA 神经元后改善了PD症状。对比通过病毒和基于蛋白质的重编程衍生的多个人iPSC品系，基于蛋白质的iPSC衍生的DA神经元最适合移植，因为它们表现出与人中脑DA神经元相似的基因表达、生理和电生理特性。
阿尔兹海默病（AD）是一种中枢神经系统原发性、退行性、进展性疾病，主要表现为学习和记忆能力退化为主的痴呆综合征。其病理特征包括神经元外的β-淀粉样蛋白（Aβ） 沉积形成老年斑以及神经元内Tau蛋白的过度磷酸化形成神经元纤维缠结等。目前该病尚无有效的治疗药物和治疗方法，急需开展新的治疗探索。NSC广泛参与哺乳动物脑的稳态和修复，并表现出多效性的内在特性，使其成为治疗AD的有吸引力的治疗方案。
脑卒中是临床上常见的急性脑血液循环障碍性疾病之一，卒中患者的脑组织表现为不同程度的损伤，神经网络系统遭到破坏，部分神经功能缺失。尽管临床上已经尝试了多种神经保护剂，但效果十分有限。先前有多项利用细胞移植治疗脑卒中动物模型的报道，涉及的细胞包括啮齿类动物骨髓MSC、人类脐带血细胞、永生化小鼠神经前体细胞以及NT2/D1人畸胎瘤细胞衍生的神经元，结果显示细胞移植可减少实验性脑缺血引起的神经功能缺损。有研究通过在局灶性缺血大鼠中风模型中静脉输注人源NSC，观察到移植的细胞可迁移到病变部位并分化为神经元和星形胶质细胞，大量移植的人NSC在病变部位存活长达12 周，与对照组相比，接受细胞移植的动物神经功能得到改善。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种持续进行性，成年发作的神经退行性疾病，其特征在于大脑皮层、脑干和脊髓中运动神经元的变性和丧失，导致肌肉消瘦和无力，最终在其临床症状发作后5年内死亡。ALS的发病机制包括氧化应激、蛋白质聚集、线粒体功能障碍、受损轴突运输、谷氨酸盐介导的兴奋性中毒和神经营养因子生产不足等。迄今为止， 还没有针对ALS的有效治疗方法。有研究将妊娠8周胎儿的人脊髓NSC移植到SOD^G93A大鼠的腰脊髓中，移植后大鼠的神经功能得到保留，但是其疾病发作情况与未经治疗的对照组没有差异，并且动物的整体存活率也没有得到改善。而在美国开展的一项Ⅰ期试验中，12名ALS患者分别进行了10次脊柱内注射NSC，每次剂量为100000个细胞。移植后6～18个月的临床评估显示，NSC移植具有很好的安全性，同时减缓了疾病进展。

二、神经干细胞移植疗法的产业化      

国际上欧美国家均以申请药物的方式逐步推进NSC 的产业化进程，美国Neuralstem公司开发的NSC来源于妊娠8周后选择性流产的单个胎儿的脊髓，用于治疗ALS和脊髓损伤，于2015年12月在意大利Santa Maria，Terni完成临床Ⅰ期试验，2016年11月在美国Emory University，Atlanta 完成临床Ⅱ期试验，主要做了剂量递增和安全性研究，取得比较积极的效果。美国的StemCells公司利用HuCNSSC cells（ 人胎儿来源的中枢神经系统NSC） 治疗脊髓损伤，临床Ⅰ和Ⅱ期试验同时进行，2015年4月完成试验，并发表论文介绍了试验结果，验证了其安全性，患者获得了积极的治疗效果。英国ReNeuronLtd公司利用CTX0E03神经干细胞系（c-Myc 基因改造的永生化细胞系）治疗脑卒中。2017年8月完成临床Ⅰ期试验，预计2023年完成临床Ⅱ期安全性试验。韩国Bundang CHA Hospital 从胚胎脑组织中获取的细胞培养成中脑神经元前体细胞，同时开展临床Ⅰ和Ⅱ期试验，预计2022年4月完成。
我国采取了“ 双轨制”监管方式，即细胞疗法既可通过创新生物药品的形式由国家药监局审评审批，也可作为医疗技术报国家卫健委备案。国内多家企业致力于NSC在神经系统疾病治疗的研究，走在最前列的是上海安集协康生物技术有限公司。该公司创新性采用鼻腔给药的方式对患者给予NSC滴鼻制剂，NSC通过鼻腔筛窦区的筛孔，结合到嗅髓鞘细胞后发挥自身的迁移能力进入嗅球和大脑。目前已有多项国家卫健委备案的临床研究项目在同时进行，最早将于2021年10月获得阶段性成果。截止2021年2月，上海安集协康生物技术有限公司已为4项干细胞治疗神经系统疾病的临床研究项目提供NSC，包括NSC治疗PD、早发PD、脑卒中和小儿脑瘫。

三、展望 

神经系统疾病尤其是到疾病后期严重影响患者的生活质量，现有的治疗方法极其有限且尚无特效药，相关辅助疗法对于病情的改善也极为有限。NSC移植疗法开辟了治疗神经系统疾病新的途径，有望减轻甚至治愈神经系统疾病，伴随着Neuralstem、ReNeuron Ltd、安集协康等该研究领域领军企业研发项目的快速推进，能够解决神经系统疾病疑难病症的NSC药物越来越快地走向临床，为全球近3亿神经系统重症疾病患者带来希望。

（ID ：yxckbsc2021030601）

《医学参考报》干细胞与再生医学专刊

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